基因療法讓血友病有望治愈

【專家檔案】張磊，主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）副所院長(zhǎng)、國(guó)家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心副主任、實(shí)驗(yàn)血液學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任、血栓止血診療中心副主任，以及中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病基因治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任和天津市基因治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。

本期《名醫(yī)講堂》，我們邀請(qǐng)到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院的副所院長(zhǎng)張磊教授，和市民讀者們聊一聊關(guān)于血友病的話題。張磊教授介紹，血友病是一組由于血液中某種凝血因子的缺乏而導(dǎo)致患者產(chǎn)生嚴(yán)重凝血障礙的遺傳性出血性疾病。血友病是先天性出血性疾病中最為常見的，出血是該疾病的主要臨床表現(xiàn)。

基因突變?yōu)椴∫?/p>

血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性的疾病。說它是出血性的疾病，是因?yàn)檠巡』颊咦钪饕呐R床表現(xiàn)是自發(fā)性或者手術(shù)外傷后會(huì)出現(xiàn)過度出血的現(xiàn)象，這種出血可以發(fā)生在身體的任何部位。

血友病主要的病因是因?yàn)轶w內(nèi)的基因突變，導(dǎo)致了凝血因子Ⅷ和Ⅸ的合成的缺乏，這種基因位于X染色體上，也就是人們所說的性染色體，根據(jù)凝血因子的缺乏，分為血友病A（缺少凝血因子Ⅷ）和血友病B（缺少凝血因子Ⅸ）。對(duì)于女性來說，有兩條X染色體，如果其中一條出現(xiàn)問題，那么她就是血友病的攜帶者，但是她的凝血因子活性并不降低，可能不會(huì)表現(xiàn)為出血的癥狀。對(duì)于男性來說，他的體內(nèi)只有一條X染色體，如果這條X染色體出現(xiàn)了問題，那么他內(nèi)體就不能合成正常的凝血因子，導(dǎo)致凝血因子活性降低，即為血友病患者。

并非傳男不傳女

有人可能聽說，血友病是一種“傳男不傳女”的疾病。張磊教授表示，這種說法并不嚴(yán)謹(jǐn)，準(zhǔn)確地說，它是一種以男性患者為主、女性患者罕見的疾病。

首先，給大家介紹兩種常見的婚配方式。一種是血友病男患者和正常女性婚配，那么他們所生育的男孩全部為正常的個(gè)體，所生育的女孩全部為血友病的攜帶者。第二種是血友病的女性攜帶者和正常男性婚配，那么他們所生育的男孩中有50%的可能性是血友病患者，所生育的女孩中有50%的可能性是血友病的攜帶者。也有較為罕見的病例，例如一位血友病的女性攜帶者發(fā)生了X染色體非隨機(jī)失活，那么她體內(nèi)的凝血因子可能會(huì)降低，就會(huì)成為一位血友病患者。

許多血友病患者想知道他們是否還可以擁有一個(gè)健康的孩子?？梢苑浅Ｃ鞔_地告訴大家，是可以的。正如前面所提到的，女性攜帶者生育的孩子有患血友病的風(fēng)險(xiǎn)，因此如果一位女性有血友病家族史，她在考慮生育之前應(yīng)該先進(jìn)行遺傳方面的咨詢，先確定自己是不是血友病的攜帶者。如果確定為血友病的攜帶者，可以通過一些措施進(jìn)行優(yōu)生優(yōu)育。第一種方式是進(jìn)行植入前產(chǎn)前診斷，也就是第三代試管嬰兒，可以通過選擇正常的胚胎來獲得一個(gè)健康的孩子。第二種方法是在血友病的攜帶者懷孕過程中，通過羊水穿刺和胎兒細(xì)胞基因分析的方法來確定胎兒是否患有血友病。

及時(shí)診斷很關(guān)鍵

血友病如果得不到及時(shí)的診斷，就難以獲得標(biāo)準(zhǔn)治療，發(fā)生殘疾和危及生命的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高。那么，在哪些情況下需要考慮血友病的診斷呢？

首先，根據(jù)體內(nèi)凝血因子缺乏的情況，血友病可以分為輕型、中間型和重型。輕型和中間型血友病患者一般情況下不會(huì)有明顯出血，但在輕度外傷或者手術(shù)時(shí)可能會(huì)出血嚴(yán)重。重型血友病患者則經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性出血。因此，如果孩子在嬰兒時(shí)期特別容易出現(xiàn)皮膚瘀斑，尤其是學(xué)習(xí)走路的時(shí)候特別容易出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，或者在受到輕微外傷后出現(xiàn)嘔吐甚至昏迷，經(jīng)檢查后發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血的情況，這時(shí)候需要考慮進(jìn)行血友病的診斷。

還有一部分輕型和中間型血友病患者平時(shí)可能沒有出血表現(xiàn)，但是在拔牙、扁桃體摘除、痔瘡等小手術(shù)后，會(huì)出現(xiàn)過度出血，出現(xiàn)這些情況也要考慮進(jìn)行血友病的診斷。另外，有的人在手術(shù)前檢查或常規(guī)查體時(shí)，發(fā)現(xiàn)了凝血異常，比如APTT的延長(zhǎng)，也需要進(jìn)行血友病的診斷。

治療方式有哪些

血友病的主要治療方式是替代治療，補(bǔ)充患者所缺乏的Ⅷ因子或者Ⅸ因子，達(dá)到止血或預(yù)防出血的目的。

根據(jù)藥物使用時(shí)機(jī)的不同，可以分為按需治療和預(yù)防治療。所謂的按需治療就是在患者發(fā)生出血以后補(bǔ)充凝血因子，達(dá)到止血、緩解痛苦、促進(jìn)恢復(fù)的目的。但是按需治療是不能降低患者出血頻次的，反復(fù)出血仍可能導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)殘疾。預(yù)防治療指的是規(guī)律地定期地輸注凝血因子，提高患者體內(nèi)的凝血因子水平，從而避免發(fā)生出血。

基因治療帶來希望

張磊教授表示，血友病還可以進(jìn)行基因治療?；蛑委煹哪康氖怯谜_的一個(gè)基因替代體內(nèi)一個(gè)缺陷的基因，也就是通過某種載體輸注到患者體內(nèi)，讓它靶向性改變患者體內(nèi)缺陷的基因，讓正確的基因在體內(nèi)表達(dá)。

張磊教授說，在2019年11月，其團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了第一例血友病B的基因治療。這位患者在接受了第一次的基因治療后，凝血因子逐漸從0達(dá)到了30%~40%的狀態(tài)，基本達(dá)到了血友病的治愈狀態(tài)。這位患者從2019年11月至今沒有任何出血癥狀，生活接近正常人。因此，基因治療已經(jīng)成為血友病患者治愈的希望。

然而，是不是所有的血友病患者都適合進(jìn)行基因治療呢？目前還不是。第一，對(duì)于年輕的患者來說，肝臟是需要進(jìn)一步發(fā)展生長(zhǎng)的，當(dāng)基因載體進(jìn)入體內(nèi)后，會(huì)對(duì)肝臟產(chǎn)生一定損傷，隨著肝臟的發(fā)育，這些基因的表達(dá)也會(huì)丟失。所以，18歲以下的患者暫時(shí)不適合進(jìn)行基因治療。第二，如果是慢性肝臟疾病的患者，尤其是有肝炎、乙肝和丙肝等病癥，本身肝臟已經(jīng)存在一定的損傷，當(dāng)基因治療的載體進(jìn)入體內(nèi)后，它要靶向進(jìn)入肝臟，會(huì)對(duì)肝臟產(chǎn)生雙重?fù)p傷，所以也不適合進(jìn)行基因治療。但隨著科技發(fā)展和醫(yī)學(xué)進(jìn)步，相信基因治療一定能成為治愈血友病的一件利器，造福血友病患者。

責(zé)編：盧智彬

來源：今晚報(bào)